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背景介紹

納米藥物載體是指粒徑在10～1000nm的一類新型載體，通常由天然或合成高分子材料制成。 其粒徑比毛細血管通路遠遠要小，且具有降低藥物毒副作用、提高藥物穩(wěn)定性、緩釋控釋藥物和藥物靶向釋放等優(yōu)點。

應(yīng)用實例

量子點

量子點是具有量子特性的無機半導體納米晶體，其具有獨特的優(yōu)勢: 發(fā)光波長范圍窄、Stocks 位移大、量子產(chǎn)率高、熒光壽命長、光化學穩(wěn)定性好、體內(nèi)循環(huán)時間長, 對腫瘤具有很好的被動靶向效果。

1. 作為藥物載體, 可以實時跟蹤藥物在生物體內(nèi)代謝過程及代謝的具體路徑。

2. 與藥物共定位, 在藥物起作用的位點通過活體成像的方式顯示病變部位, 方便實時監(jiān)測與實現(xiàn)影像引導的治療。

金/銀納米顆粒

納米金/銀的SERS以及局部表面等離子共振效應(yīng)性質(zhì)使其能夠高效地區(qū)分骨骼和其他組織, 再結(jié)合光熱/光動力治療, 易于實現(xiàn)納米金/銀的診療一體化。

1. 納米金能很好地吸收近紅外光，并將之轉(zhuǎn)化為熱能或者產(chǎn)生單線態(tài)氧，是一種優(yōu)良的光熱/光動力試劑。

2. 納米銀可以結(jié)合自身的細胞毒性應(yīng)用于抗腫瘤治療。

3. 可作為抗腫瘤藥物的載體。

碳納米管/石墨烯

碳納米管為微管多孔結(jié)構(gòu)，石墨烯為片層結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)使得碳納米材料具有優(yōu)異的電化學及表面化學特性、較高的靈敏度、更寬的溫度適應(yīng)范圍及更短的響應(yīng)時間。

1. 碳納米管的中空結(jié)構(gòu)能用來包載藥物，石墨烯的片層表面有很強的電荷親和力，也可以負載多種藥物。

2. 能高效吸收近紅外光，將之轉(zhuǎn)化為熱能或傳遞給周圍的 O2 形成 ROS，從而將成像和光熱/光動力治療結(jié)合設(shè)計成診療一體化體系。

介孔納米材料

介孔納米材料是一類多孔中空的納米顆粒，具有巨大的比表面積和三維孔道結(jié)構(gòu)。多孔中空結(jié)構(gòu)使介孔納米材料具有較強的物質(zhì)連通性，各種原子、離子和分子不僅能夠與材料表面發(fā)生接觸，更能深入到材料內(nèi)部。

1. 介孔硅類納米顆粒作為診療藥物的載體具有優(yōu)良的生物相容性和可降解性，同時也易于同其他功能材料復合。

2. 非硅類介孔納米材料主要包括過渡金屬及其氧化物、硫化物和磷酸鹽材料等。部分非硅類材料除了可進行成像示蹤功能，還具備良好的藥物控釋與治療功能。

納米脂質(zhì)體

納米脂質(zhì)體具有無毒副作用、生物相容性好、制備工藝簡單等優(yōu)點，被廣泛應(yīng)用于基因轉(zhuǎn)染、藥物呈遞和活體成像等領(lǐng)域。

1. 脂質(zhì)體是磷脂或膽固醇雙分子層所形成的封閉囊泡，具高選擇性、低毒性、無免疫原性、易于在生物體內(nèi)降解等優(yōu)點。

2. 可在適當?shù)陌悬c控釋藥物，有效保護藥物穩(wěn)定性，避免藥物被快速降解，顯著提高藥物治療指數(shù)并降低不良反應(yīng)。

聚合物膠束

聚合物膠束由兩親性嵌段（疏水和親水片段）共聚物組成，在水中形成具有內(nèi)核-外殼的球形共聚物膠束。

1. 自組裝形成的具有親水核心和疏水外層的納米球，保護親水性藥物遞送物并改善其穩(wěn)定性。

2. 聚合物膠束可以裝載各種類型的治療藥物，例如小分子、蛋白質(zhì)，并已經(jīng)在臨床試驗中用于遞送癌癥治療藥物。

納米凝膠

納米凝膠具有體積小、易于細胞內(nèi)穿透、血液循環(huán)穩(wěn)定性高、在各種醫(yī)療應(yīng)用中具有良好的生物相容性等優(yōu)點。

1. 可以封裝各種生物活性化合物，如親水性和親脂性藥物、DNA序列、siRNA、多肽和蛋白質(zhì)。

2. 根據(jù)納米凝膠的結(jié)構(gòu)和藥物之間的相互作用，藥物可以通過破壞化學鍵或降解納米凝膠基質(zhì)來釋放。

樹狀大分子

樹枝狀大分子是一種具有復雜三維結(jié)構(gòu)的超支化聚合物，其質(zhì)量、尺寸、形狀以及表面特性都可以在合成中進行控制。

1. 表面的活性官能團可以將生物分子或熒光基團連接到表面，而藥物等有機小分子則可以在內(nèi)部包裹負載。

2. 其內(nèi)部空腔結(jié)構(gòu)可以包裹并且穩(wěn)定金屬納米顆粒及分子藥物用于腫瘤成像和腫瘤治療。

藥物載體納米材料是指粒徑在10～1000nm的一類新型載體，通常由天然或合成高分子材料制成。由于其粒徑比毛細血管通路遠遠要小，且具有降低藥物毒副作用、提高藥物穩(wěn)定性、緩釋控釋藥物和藥物靶向釋放等優(yōu)點，納米藥物載體在生物醫(yī)學領(lǐng)域的應(yīng)用極為廣泛（如腫瘤、帕金森、老年癡呆、心梗、動脈粥樣硬化等）。

納米載體的類型有很多種，例如：脂質(zhì)體納米粒子、聚合物納米粒子、配合物納米粒子、金屬納米粒子、碳納米管、囊泡、樹枝狀聚合物等。

目前研究所用的藥物載體分為以下幾類：

1.納米脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是磷脂或膽固醇雙分子層所形成的封閉囊泡，具高選擇性、低毒性、無免疫原性、易于在生物體內(nèi)降解等優(yōu)點，是研究最多，技術(shù)相對成熟的納米藥物載體之一。脂質(zhì)體載體可在適當?shù)陌悬c控釋藥物，有效保護藥物穩(wěn)定性，避免藥物被快速降解，顯著提高藥物治療指數(shù)并降低不良反應(yīng)。舉一個具體的例子：一種γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）觸發(fā)的電荷轉(zhuǎn)換方法，該方法可以在腫瘤微環(huán)境中觸發(fā)脂質(zhì)體的快速內(nèi)吞和胞吞，以克服腫瘤組織中嚴酷的生物屏障。采用谷胱甘肽(GSH)修飾表面，并用多柔比星（DOX）包封，制備了一種活性脂質(zhì)體納米載體（GCSDL）。當GCSDL與腫瘤血管內(nèi)皮細胞接觸時，細胞膜上過表達的GGT酶催化GSH水解生成陽離子伯胺。陽離子GCSDL觸發(fā)小泡介導的快速胞吞作用和囊泡介導的胞吞作用，導致序貫胞吞作用增加其腫瘤的積累和滲透。隨著細胞間運輸?shù)牟粩噙M行，GCSDL可以在整個腫瘤中釋放DOX，誘導癌細胞凋亡，從而徹底根除肝細胞癌，停止胰腺導管腺癌的進展，顯著改善了老鼠的生存率（圖1），相關(guān)論文發(fā)表在Small雜志上。

圖1. GCSDL的制備和遞藥機制示意圖

膠束

聚合物膠束由兩親性嵌段（疏水和親水片段）共聚物組成，在水中形成具有內(nèi)核-外殼的球形共聚物膠束。內(nèi)核可以很好的包裹疏水脂溶性藥物，將藥物增溶在內(nèi)部微環(huán)境，降低其對外界產(chǎn)生的不良反應(yīng)。親水區(qū)則形成親水的外殼，對藥物起保護作用。開發(fā)一種聚合物膠束納米載體，將雷公藤甲素（TPL）和SN38（伊立替康的活性代謝產(chǎn)物）包封其中形成PSN38@TPL-nsa納米藥物。成纖維細胞活化蛋白（FAP）在胃癌組織中高表達，提示預(yù)后較差。TPL顯著降低了CAFs活性，抑制了CAFs誘導的胃癌細胞增殖、遷移和化療耐藥。此外，TPL通過減弱cas和GC細胞中NF-κB的激活，使GC細胞對SN38敏感。PSN38@TPL-nsa治療降低了腫瘤組織中膠原蛋白、FAP和α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）的表達。對富含cafs的腹膜播散性腫瘤和患者來源的異種移植（PDX）胃癌模型全身給予PSN38@TPL-nsa后，觀察到原發(fā)性腫瘤生長的有效抑制和強大的抗轉(zhuǎn)移作用。相關(guān)論文發(fā)表在J Nanobiotechnology雜志上。

圖2.（a）PSN38@TPL-nsa納米藥物合成示意圖

      （b）PSN38@TPL-nsa通過失活腫瘤相關(guān)成纖維細胞（CAFs）和使胃癌細胞對SN38曾敏來協(xié)同治療胃癌

納米凝膠藥物載體

納米凝膠已被證明具有體積小、易于細胞內(nèi)穿透、血液循環(huán)穩(wěn)定性高、在各種醫(yī)療應(yīng)用中具有良好的生物相容性等優(yōu)點。納米凝膠可以封裝各種生物活性化合物，如親水性和親脂性藥物、DNA序列、siRNA、多肽和蛋白質(zhì)。根據(jù)納米凝膠的結(jié)構(gòu)和藥物之間的相互作用，藥物可以通過破壞化學鍵或降解納米凝膠基質(zhì)來釋放。報道了一種GSH/ROS反應(yīng)納米凝膠系統(tǒng)（簡稱IMs）作為焦解誘導劑來提高腫瘤免疫原性，實現(xiàn)腫瘤靶向和抗腫瘤免疫原性。由于甘露糖（MAN）的保護和腫瘤靶向作用，IMs具有高度的生物友好性，可以有效靶向腫瘤，降低全身毒性。得益于交聯(lián)劑（PSe-Se）與MAN之間的交聯(lián)反應(yīng)，ICG的ACQ效應(yīng)得到緩解，光熱性能得到提高。Se-Se鍵的破壞打破了腫瘤細胞的氧化還原平衡，光觸發(fā)的IMs導致Ca2+的滲入和caspase-3的激活，這可以增強caspase-3的裂解，協(xié)同導致細胞焦亡。IMs聯(lián)合抗pd -1增強了乳腺癌腫瘤免疫治療的效果，抑制了原發(fā)腫瘤和遠端腫瘤的生長，延長了小鼠的生存期。相關(guān)論文發(fā)表在Journal of Controlled Release雜志。

圖3. GSH/ROS反應(yīng)和超穩(wěn)定吲哚菁光療納米凝膠引發(fā)焦亡和促進癌癥免疫治療的示意圖工程

樹枝狀大分子

樹枝狀大分子是結(jié)構(gòu)更為復雜的嵌段聚合物，由重復增長反應(yīng)合成而來，每重復循環(huán)反應(yīng)會增加一個支化層（“代”：G），通常由內(nèi)核、聚合物主鏈和樹枝單元的側(cè)鏈組成。與其他聚合物的區(qū)別，在于其高度支化的樹狀結(jié)構(gòu)，以及低黏度、高溶解度、可混合性和高反應(yīng)活性，在合成過程中還可以控制其體積和形狀。樹枝狀大分子還含有廣闊的空腔結(jié)構(gòu)，這樣的結(jié)構(gòu)既可以內(nèi)部載藥，也可以表面載藥。內(nèi)部載藥為空腔包載或同時將藥物當做枝化單元通過共價偶聯(lián)到樹枝狀結(jié)構(gòu)上。在這里報道了一種基于自組裝樹突納米膠束的DDS，它可以通過腫瘤分泌的細胞外囊泡（ev），一種隨腫瘤微環(huán)境進化的內(nèi)源性運輸系統(tǒng)，有效地深入腫瘤。到達腫瘤后，這些樹狀分子納米束的有效載荷被細胞重新包裝成電動汽車，由其他細胞進一步運輸和內(nèi)化以“接力”遞送。利用胰腺和結(jié)直腸癌衍生的2D、3D和異種移植模型，我們證明了原位生成的ev介導細胞間傳遞，在細胞間傳播貨物，并深入腫瘤內(nèi)部。我們的研究提供了一個新的視角，利用腫瘤的內(nèi)在特征和樹突超分子化學來開發(fā)智能和有效的dds，以克服腫瘤的異質(zhì)性和它們的進化性質(zhì)，從而改善癌癥治療（圖4）。相關(guān)論文發(fā)表在PNAS雜志。

圖4. 兩親性樹狀分子納米膠束（ADNMs）包裹抗癌藥物，并通過細胞外囊泡（EV）介導的細胞間運輸誘導腫瘤輔助藥物遞送

白蛋白納米粒

這些載體由天然蛋白質(zhì)或人工合成的蛋白質(zhì)構(gòu)成，可以用于封裝藥物并提高穩(wěn)定性和靶向性。以Cy7光敏劑與蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）子合成了PROTAC-Cy7探針，并采用牛血清白蛋白負載增加其水溶性，成功設(shè)計合成了一種近紅外熒光成像、降解MCL-1蛋白與聯(lián)合光療的三位一體PROTAC-Cy7@BSA NPs探針，并應(yīng)用于腫瘤的血管成像和近紅外二區(qū)成像引導的腫瘤切除，以及通過光動力治療、光熱治療及化療協(xié)同作用腫瘤消融。其中，在光熱治療領(lǐng)域，Cy7可以被用作光敏劑，可被近紅外光激活，產(chǎn)生熱效應(yīng)；在熒光成像領(lǐng)域，Cy7可用于腫瘤成像方面。體外光熱表征，證明納米材料具有優(yōu)異的光熱轉(zhuǎn)換能力；細胞實驗證明納米材料夠很好的被細胞攝取，并顯著一直結(jié)腸癌細胞的增殖；動物實驗證明納米材料能夠顯著抑制腫瘤的生長，清楚地識別血管，腫瘤和鄰近邊界。預(yù)計這種生物相容性治療診斷劑將實現(xiàn)成像引導的手術(shù)腫瘤切除和協(xié)同癌癥化學光療。相關(guān)論文發(fā)表在Chemical Engineering Journal雜志。

圖5. PROTAC-Cy7@BSA NPs的制備過程示意圖，及其用于腫瘤光熱治療

無機納米載體

金納米顆粒

研究提出了一個獨特的概念，即利用小型金納米粒子（AuNPs）作為粘性納米帶，將一長串與適配體相連的四面體DNA珍珠（Apt-Nano-Tetra）折疊成一個球形的多中心DNA納米結(jié)構(gòu)，可以作為細胞核靶向藥物遞送載體（Apt-ADMC），具有75～85倍Dox裝載能力。Dox-Apt-ADMC在特異性地進入目標淋巴瘤細胞后，被分解成由短的Apt-Nano-Tetra包圍的單個AuNPs，最后到達細胞核并導致細胞凋亡。即使將Dox-Apt-ADMC用胎牛血清處理12小時，其藥物輸送能力也不會受到影響，這有助于在循環(huán)系統(tǒng)中實現(xiàn)高功能穩(wěn)定性。因此，全身給藥的Dox-Apt-ADMC顯示出7倍的腫瘤積累，幾乎100%地抑制了腫瘤的生長而沒有檢測到全身毒性。相關(guān)論文發(fā)表在Nano today雜志。

圖6.Apt-ADMC的分步組裝和體內(nèi)給藥示意圖

介孔硅納米顆粒

傳統(tǒng)的化療方法只針對腫瘤細胞，且化療藥物靶向性差，容易引發(fā)機體產(chǎn)生耐藥性。與之相反，腫瘤免疫療法能增強宿主的免疫調(diào)節(jié)能力。近年來，基于納米顆粒的腫瘤免疫治療受到了廣泛的關(guān)注和研究。本研究中，設(shè)計了一種以周期性介孔有機硅納米顆粒(PMOs)為載體，表面修飾腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導配體(TRAIL)，內(nèi)部裝載阿霉素(DOX)的靶向給藥系統(tǒng)(DOX@PMO-hT)。TRAIL增強了納米顆粒靶向能力，并在體內(nèi)和體外與DOX協(xié)同作用對抗乳腺癌細胞。此外，我們首次揭示了PMOs在體外激活樹突狀細胞(dc)和提高DOX ICD水平的能力，TRAIL進一步增強了PMOs的免疫調(diào)節(jié)功能。在攜帶4t1的免疫能力小鼠模型中，系統(tǒng)暴露于DOX@PMO-hT誘導免疫應(yīng)答，激活DCs和CD4+和CD8+ T細胞，并顯著抑制腫瘤生長。相關(guān)論文發(fā)表在Acta Biomaterialia雜志。

圖7. DOX@PMO-hT設(shè)計和抗腫瘤機制

介孔多巴胺

在前期工作基礎(chǔ)上設(shè)計了一種包載奧拉帕尼（Olaparib，一種被FDA批準的PARPi）和阿霉素（Doxorubicin，一種典型的DNA損傷化療藥物）的聚乙二醇修飾的介孔聚多巴胺納米粒，以治療非同源重組缺陷的三陰性乳腺癌（圖8）。在該納米藥物遞送系統(tǒng)中，負載藥物的介孔聚多巴胺同時作為光熱發(fā)生器，通過對腫瘤局部進行溫和光熱處理（M-PTT，約43℃）顯著下調(diào)了HR相關(guān)蛋白MRE11、RAD51和BRCA2的表達，進而損傷乳腺癌細胞修復DNA斷裂的能力。同時，體內(nèi)實驗結(jié)果表明M-PTT可通過緩解腫瘤區(qū)域乏氧，有效抑制癌癥相關(guān)成纖維細胞(CAFs)的產(chǎn)生，減少乳腺癌致密細胞外基質(zhì)(ECM)并促進腫瘤血管的正?；?，提高藥物遞送效率和深部穿透能力。相關(guān)論文發(fā)表在Nano today雜志。

氧化石墨烯

氧化石墨烯是由含氧官能團的sp2鍵碳原子組成的二維層，已廣泛應(yīng)用于納米醫(yī)學等領(lǐng)域（圖9）。氧化石墨烯具有高的近紅外吸光度，可作為高效PTT的光熱劑，具有令人滿意的治療效果。石墨烯和氧化石墨烯具有極大的比表面積，可以與不同的生物分子相互作用，在生物傳感、基因轉(zhuǎn)染、藥物傳遞和癌癥治療方面具有巨大的潛力。通過將靶向配體偶聯(lián)到功能化氧化石墨烯上，可以實現(xiàn)靶向給藥到特定類型的癌細胞。利用光熱效應(yīng)，氧化石墨烯及其衍生物也被用作PTT聯(lián)合化療的納米載體。例如，表面裝載有聚乙二醇化納米氧化石墨烯和DOX的聚乙二醇納米氧化石墨烯已被證明可以實現(xiàn)聯(lián)合癌癥治療。氧化石墨烯及其衍生物可用于生物醫(yī)學成像。Dai和同事發(fā)現(xiàn)氧化石墨烯在可見光到近紅外范圍內(nèi)顯示熒光，并使用氧化石墨烯進行細胞成像。相關(guān)論文發(fā)表在Adv Mater雜志。

圖9.納米石墨烯在癌癥治療領(lǐng)域的研究進展

量子點

合成了超小尺寸的Nd3+離子協(xié)調(diào)BP QD（BPNd）。材料的特點是增強NIR-II FL成像能力和新興x-射線誘導光動力性能，并旨在目標膠質(zhì)瘤細胞發(fā)射NIR-II FL信號監(jiān)測GBM顱內(nèi)擴散和協(xié)同X射線光誘導光動力化療阻礙GBM的進展。稀土中的Nd3+離子可以與BP QD中的P原子配位，從而出現(xiàn)了文中所強調(diào)的可恢復效應(yīng)。光敏劑BP QD的光子能量較低，從而提高了活性氧（ROS）的生成效率。此外，化療藥物阿霉素（Dox）和ROS敏感聚合物接枝環(huán)RGD肽同時錨定在BPNd（BPNdDTK-cRGD）表面，主要目的是提高BPNd對GBM的靶向能力和光熱效果。由于其超小的體積和高效的載貨能力，BPNd可以很容易地穿過血腦屏障，通過顱內(nèi)NIR-II熒光成像精確監(jiān)測膠質(zhì)母細胞瘤的生長，并通過特異性x射線誘導的協(xié)同光動力化療阻止其進展。相關(guān)論文發(fā)表在Small雜志。

圖10.BPNdDTK-cRGD的結(jié)構(gòu)、光電特性和生物效應(yīng)示意圖。

a) Nd3+離子可與BP QD配合，BP QD基底物可增強其NIR-II FL性能。此外，高z元素Nd可以將低x射線光子能量傳遞給BP量子點以產(chǎn)生ROS。經(jīng)聚乙二醇(PEG)基聚合物修飾后，得到的BPNdDTK-cRGD具有良好的血腦屏障穿透能力。聚乙二醇(PEG)基聚合物在其末端位置分別含有ROS敏感的硫酮鍵和環(huán)狀RGD肽段。

b)對于GBM的光療學研究，BPNdDTK-cRGD經(jīng)靜脈注射后容易穿過血腦屏障，在GBM顱內(nèi)區(qū)域蓄積，通過NIR-II FL顯像和x線誘導的特異性協(xié)同光動力化療，監(jiān)測并抑制膠質(zhì)母細胞瘤的生長