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針對上述問題，西南醫(yī)科大學陶剛、黎春暉、蔡蕊團隊開發(fā)了一種ROS響應的可注射水凝膠系統(tǒng)（HP-PVA@MH/Fe-Que），用于協(xié)同遞載抗菌藥物鹽酸米諾環(huán)素（MH）與抗炎納米顆粒鐵-槲皮素（Fe-Que NPs），實現(xiàn)牙周微環(huán)境觸發(fā)釋藥與多重治療。該文章于2025年3月12日以《Injectable hydrogels with ROS-triggered drug release enable the co-delivery of antibacterial agent and anti-inflammatory nanoparticle for periodontitis treatment》為題發(fā)表于《Journal of Nanobiotechnology》（DOI: 10.1186/s12951-025-03275-4）。

研究示意圖

（1）Fe-Que NPs 與 HP 的成功合成與表征

通過多種表征手段證實了關(guān)鍵組分的成功制備：圖1A-H：Fe-Que NPs 呈均勻球形，粒徑小于10 nm；UV-vis、FTIR 和 XPS 譜圖均證實鐵離子與槲皮素成功配位。圖1I-K：HP 的 UV-vis、FTIR 和 1H NMR 譜圖顯示苯硼酸特征峰出現(xiàn)，證明 PBA 被成功接枝到透明質(zhì)酸上，取代度約為15%。

圖1 Fe-Que NPs 和 HP 的合成與表征。(A) Fe-Que NPs 合成示意圖。(B) 合成材料照片，包括 Fe-PVP、Que 和 Fe-Que NPs。(C) Fe-Que NPs 的 TEM 圖。(D) Fe-Que NPs 的粒徑分布圖。(E) FeCl?·6H?O、Que 和 Fe-Que NPs 的紫外-可見吸收光譜。(F) Que 和 Fe-Que NPs 的 FTIR 光譜。(G) Fe-Que NPs 的 XPS 全譜。(H) Fe-Que NPs 中鐵離子的高分辨率 XPS 譜圖。(I) HA、PBA 和 HP 的紫外-可見吸收光譜。(J) HA、PBA 和 HP 的 FTIR 光譜。(K) HA 和 HP 的 1H NMR 譜圖

（2）HP-PVA@MH/Fe-Que 水凝膠的構(gòu)建與功能化性能

成功構(gòu)建了具有多種臨床應用優(yōu)勢的ROS響應性水凝膠：圖2A-D：水凝膠通過硼酸酯鍵交聯(lián)，形成均勻多孔的三維結(jié)構(gòu)；EDS圖譜證實Fe元素均勻分布，說明Fe-Que NPs成功負載。圖2E-H：水凝膠表現(xiàn)出優(yōu)異的可注射性、形狀適應性、組織粘附性和快速自愈合能力，能滿足牙周袋內(nèi)復雜環(huán)境的應用需求。

圖2 HP-PVA@MH/Fe-Que 水凝膠的制備與表征。水凝膠合成示意圖。(B) HP-PVA@MH/Fe-Que 水凝膠凝膠化前（左）后（右）的照片。(C) 不同水凝膠的 SEM 圖像。(D) HP-PVA@MH/Fe-Que 水凝膠的 EDS 元素分布圖。(E) HP-PVA@MH/Fe-Que 水凝膠的可注射性照片。(F) HP-PVA@MH/Fe-Que 水凝膠的形狀適應性照片。(G) HP-PVA@MH/Fe-Que 水凝膠的粘附性照片。(H) HP-PVA 水凝膠自修復性能的照片

（3）水凝膠具備高效且廣譜的抗菌能力

體外抗菌實驗證明其能有效清除牙周致病菌：圖3A-D：菌落形成實驗顯示，加載了MH的水凝膠組對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和牙齦卟啉單胞菌均表現(xiàn)出極強的殺菌效果，菌落數(shù)量顯著減少。圖3E-H：細菌活/死染色圖像中可見大量紅色熒光（死菌），進一步直觀證實了其高效的抗菌率。

圖3 HP-PVA@MH/Fe-Que 水凝膠的體外抗菌活性。金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和牙齦卟啉單胞菌菌落形成單位的代表性圖像。 (B) 金黃色葡萄球菌、(C) 大腸桿菌和 (D) 牙齦卟啉單胞菌的菌落定量統(tǒng)計圖。(E) 金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和牙齦卟啉單胞菌的活/死染色圖像。(F-H) (F) 金黃色葡萄球菌、(G) 大腸桿菌和 (H) 牙齦卟啉單胞菌的抗菌率統(tǒng)計

（4）水凝膠展現(xiàn)出優(yōu)異的生物相容性與血液相容性

細胞與血液實驗證明其作為生物材料的良好安全性：圖4A-D：與hPDLSCs、RAW264.7等多種細胞共培養(yǎng)后，活/死染色與CCK-8結(jié)果均顯示細胞活性高且增殖良好，無顯著毒性。圖4E：溶血實驗表明水凝膠的溶血率低于3%，符合生物材料血液相容性標準。

圖4 HP-PVA@MH/Fe-Que 水凝膠的生物相容性。(A) hPDLSCs 在第 1、3、5 天的活/死染色圖像。(B) hPDLSCs 在第 1、3、5 天的 CCK-8 檢測結(jié)果。(C) RAW264.7 細胞在第 1、3、5 天的活/死染色圖像。(D) RAW264.7 細胞在第 1、3、5 天的 CCK-8 檢測結(jié)果。(E) 與水凝膠孵育后紅細胞的溶血率

（5）水凝膠具有強大的自由基清除與抗氧化能力

通過化學與細胞水平實驗驗證其抗氧化功效：圖5A-F：DPPH與ABTS自由基清除實驗表明，含F(xiàn)e-Que NPs的水凝膠具有與維生素C相近的強自由基清除能力。圖5G-J：在H?O?誘導的氧化應激模型中，該水凝膠能有效清除細胞內(nèi)ROS，恢復細胞活力，顯著減少細胞死亡。

圖5 氧化應激環(huán)境下 HP-PVA@MH/Fe-Que 水凝膠的自由基清除能力和抗氧化能力。(A) DPPH 自由基清除實驗示意圖。(B) 不同水凝膠的吸光度及照片。(C) 不同水凝膠的 DPPH 清除率。(D) ABTS 自由基清除實驗示意圖。(E) 不同水凝膠的吸光度及照片。(F) 不同水凝膠的 ABTS 清除率。(G) DCFH-DA 染色。(H) 熒光定量結(jié)果。(I) 活/死染色。RAW264.7 細胞的 CCK-8 實驗

（6）水凝膠可調(diào)控巨噬細胞極化以改善免疫微環(huán)境

證實其能將促炎的M1表型逆轉(zhuǎn)為抗炎的M2表型：圖6A-F：免疫熒光與流式細胞術(shù)分析顯示，水凝膠處理能顯著降低M1標志物（iNOS/CD86）表達，同時提升M2標志物（CD206）表達，有效調(diào)節(jié)免疫平衡。

圖6. HP-PVA@MH/Fe-Que 水凝膠抑制巨噬細胞向 M1 表型極化并促進其向 M2 表型極化。(A) HP-PVA@MH/Fe-Que 水凝膠對巨噬細胞極化影響的示意圖。(B) 巨噬細胞的顯微鏡視圖。(C) M1 (iNOS) 和 (E) M2 (CD206) 巨噬細胞標志物的免疫熒光圖像。(D) M1 (CD86) 和 (F) M2 (CD206) 巨噬細胞標志物的流式細胞術(shù)分析

（7）激活保護通路，促進成骨恢復

激活抗氧化核心因子Nrf2，抑制促炎關(guān)鍵蛋白NF-κB表達（圖7A、B、I）。ALP和ARS染色顯示成骨活性顯著恢復（圖8C）。成骨標志蛋白Runx2和OCN表達明顯增強（圖8D），有效挽救氧化應激下的骨再生功能圖。

圖7. HP-PVA@MH/Fe-Que 水凝膠在體外通過調(diào)節(jié) Nrf2/NF-κB 通路發(fā)揮抗氧化和抗炎作用。(A) RAW264.7 細胞中 Nrf2 和 (B) NF-κB 的免疫熒光圖像。(C, D) 促炎基因 IL-1β, TNF-α 和 (E, F) 抗炎基因 IL-10, Arg-1 以及 (G, H) 抗氧化酶基因 SOD-1, CAT 的相對 mRNA 水平的 qRT-PCR 分析。(I) Nrf2、P65 和 p-P65 的蛋白質(zhì)印跡檢測，β-肌動蛋白作為內(nèi)參。(J) HP-PVA@MH/Fe-Que 水凝膠的抗氧化和抗炎機制示意圖

圖8 . HP-PVA@MH/Fe-Que 水凝膠在氧化微環(huán)境中保護 hPDLSCs 免受 ROS 攻擊并促進其成骨分化。(A) HP-PVA@MH/Fe-Que 在氧化應激條件下對 hPDLSCs 成骨分化潛能影響的示意圖。(B) 氧化應激條件下 hPDLSCs 的細胞形態(tài)。(C) hPDLSCs 在第 7 天的 ALP 染色和第 21 天的 ARS 染色。(D) hPDLSCs 中 Runx2 和 OCN 的免疫熒光染色圖像

（8）動物實驗證實，有效遏制骨流失

Micro-CT顯示水凝膠治療組牙槽骨吸收得到顯著遏制（圖9B、C）。骨喪失高度的定量統(tǒng)計證明其療效顯著優(yōu)于各對照組（圖9D-G）。在體實驗最終驗證其治療牙周炎的實際效果。

圖9. HP-PVA@MH/Fe-Que 水凝膠在大鼠牙周炎模型中減輕牙槽骨流失。(A) 體內(nèi)研究的治療流程示意圖。(B) 第 2 周時牙槽骨的三維重建、矢狀圖像（上虛線：CEJ，下虛線：ABC，紅線：骨喪失）。(C) 植入后第 4 周拍攝的三維重建圖像和二維矢狀視圖。(D) 第 2 周頰側(cè)骨喪失高度和 (E) 矢狀面骨喪失的定量評估。(F) 第 4 周頰側(cè)骨喪失高度和 (G) 矢狀面骨喪失的定量評估