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針對(duì)上述問(wèn)題，重慶大學(xué)吳偉研究員、張坤博士團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)并構(gòu)建一種基于菊粉的活體-合成混合水凝膠（LICH），通過(guò)口服遞送活體益生菌（鼠李糖乳桿菌GG，LGG）和透明質(zhì)酸修飾的碳點(diǎn)納米酶（HA-CD）。該水凝膠在胃酸環(huán)境下觸發(fā)孔洞收縮以保護(hù)益生菌；到達(dá)腸道后，HA-CD靶向病灶清除ROS并調(diào)控巨噬細(xì)胞極化，同時(shí)益生菌與菊粉協(xié)同恢復(fù)菌群平衡。在潰瘍性結(jié)腸炎（UC）小鼠模型中，LICH顯著改善病理微環(huán)境，并通過(guò)多組學(xué)分析揭示其通過(guò)調(diào)控炎癥、修復(fù)屏障及代謝通路發(fā)揮作用。該文章于2025年7月25日以《Orchestrating Gut Disorders by Oral Delivery of a Living–Synthetic Hybrid Hydrogel》為題發(fā)表于《ACS Nano》（DOI: 10.1021/acsnano.5c08982）。

圖1.多功能菊粉水凝膠靶向病灶清除ROS、促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化并調(diào)控菌群示意圖

（1）HA-CD的靶向與ROS清除能力

HA-CD在模擬胃腸液中保持結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，其光學(xué)性質(zhì)與CD相似（圖2A-C）。HA-CD具有良好的生物相容性（圖2E, F）。通過(guò)CD44受體介導(dǎo)，HA-CD對(duì)炎癥細(xì)胞（RAW264.7）表現(xiàn)出增強(qiáng)的靶向能力（圖2G-J, L）。與CD相比，HA-CD能更有效地清除細(xì)胞內(nèi)ROS（圖2K, M），并促進(jìn)巨噬細(xì)胞從促炎的M1表型向抗炎的M2表型極化（圖2N, O）。

圖2. HA-CD的靶向與ROS清除能力：（A-C）CD與HA-CD的光譜特性；（D）濃度無(wú)關(guān)的光穩(wěn)定性；（E-F）無(wú)細(xì)胞毒性；（G）HA介導(dǎo)的CD44靶向機(jī)制；（H-J）巨噬細(xì)胞對(duì)HA-CD的攝取增強(qiáng)；（K-M）ROS清除效果；（N-O）巨噬細(xì)胞M2型極化

（2）胃酸響應(yīng)性孔道收縮及LGG保護(hù)

分子動(dòng)力學(xué)模擬顯示，在酸性條件下，HA鏈發(fā)生質(zhì)子化并聚集，導(dǎo)致構(gòu)象從線性轉(zhuǎn)變?yōu)橹旅艿那驙罱Y(jié)構(gòu)（圖3C-G）。隨著HA含量增加（至10%），水凝膠在模擬胃液（SGF）中孔道收縮更明顯（圖3J, K）。含10% HA的LICH能顯著提高LGG在SGF中的存活率（圖3L-N）及后續(xù)生長(zhǎng)能力（圖3O），并在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中增加結(jié)腸內(nèi)的LGG數(shù)量（圖3P）。此外，LICH能在菊粉酶作用下控制釋放HA-CD（圖3Q）。

圖3.LICH的制備與保護(hù)機(jī)制：（A）合成示意圖；（B）胃酸響應(yīng)孔洞收縮；（C-F）MD模擬HA質(zhì)子化折疊過(guò)程；（G）表面親疏水性變化；（H-I）流變學(xué)特性；（J-K）SEM顯示孔洞收縮；（L-N）LGG存活率提升；（O）菌落計(jì)數(shù)；（P）結(jié)腸內(nèi)LGG定植；（Q）HA-CD緩釋曲線

（3）長(zhǎng)期腸道滯留及抗炎作用

體內(nèi)外成像顯示，與游離LGG相比，LICH能顯著延長(zhǎng)在腸道內(nèi)的滯留時(shí)間（圖4A-D）。在DSS誘導(dǎo)的UC小鼠模型中，LICH治療改善了生存率、體重和疾病活動(dòng)指數(shù)，減輕了結(jié)腸縮短（圖4F, G），上調(diào)了抗炎細(xì)胞因子IL-10，下調(diào)了促炎細(xì)胞因子IL-1β和TNF-α（圖4H-L），并降低了髓過(guò)氧化物酶（MPO）的表達(dá)（圖3M）。

圖4. LICH的長(zhǎng)效滯留與抗炎效果：（A-D）體內(nèi)外熒光示蹤；（E）實(shí)驗(yàn)流程；（F-G）結(jié)腸長(zhǎng)度恢復(fù)；（H-L）炎癥因子調(diào)控；（M）MPO表達(dá)下降

（4）抗炎與ROS清除效果

LICH治療顯著降低了結(jié)腸組織中M1巨噬細(xì)胞標(biāo)志物iNOS的表達(dá)，并提高了M2 標(biāo)志物ARG1的表達(dá)（圖5A, B, D, E）。同時(shí)，LICH有效降低了結(jié)腸組織中的ROS積累（圖5C, F）。此外，LICH減少了結(jié)腸組織中CD4+和CD8+ T細(xì)胞的浸潤(rùn)。

圖5.屏障修復(fù)（A-B）緊密連接蛋白ZO-1/occludin表達(dá)恢復(fù)；（C）增殖標(biāo)記PCNA上升

（5）促進(jìn)腸道屏障修復(fù)

LICH處理增強(qiáng)了結(jié)腸組織中緊密連接蛋白ZO-1和occludin的表達(dá)與連續(xù)分布（圖6A, B, D, E），提高了細(xì)胞增殖標(biāo)志物PCNA的水平（圖6C, F），增加了杯狀細(xì)胞數(shù)量，并改善了腸道絨毛結(jié)構(gòu)。

圖6 .LICH的腸道屏障修復(fù)能力：代表性的免疫熒光圖像顯示：(A)結(jié)腸組織中ZO-1和(B)閉合蛋白的表達(dá)情況；(C)結(jié)腸組織中PCNA的代表性免疫組化圖像；(D)基于(A)的ZO-1熒光強(qiáng)度定量分析；(E)基于(B)的閉合蛋白熒光強(qiáng)度定量分析；(F)基于(C)的PCNA陽(yáng)性區(qū)域定量分析

（6）調(diào)節(jié)腸道菌群組成

LICH作用方式如圖7A所示，LICH作用也提高了腸道菌群的α多樣性（物種豐富度和均勻度）（圖7B-G）。β多樣 性分析（PCA, PCoA, NMDS）顯示LICH處理使菌群結(jié)構(gòu)更接近健康對(duì)照組（圖7H-J）。LICH增加了有益菌（如乳酸桿菌、阿克曼菌、糞桿菌）的相對(duì)豐度，降低了有害菌（如埃希氏菌- 志賀氏菌、脫硫弧菌、鏈球菌）的相對(duì)豐度（圖7L-R）。腸道類型分析和LEfSe分析進(jìn)一步證實(shí)了LICH對(duì)菌群失調(diào)的改善作用（圖7K）。

圖7.菌群調(diào)控：（A）作用示意圖；（B-G）α多樣性提升；（H-K）β多樣性分析；（L-R）關(guān)鍵菌屬豐度變化

（7）轉(zhuǎn)錄組學(xué)機(jī)制探討

轉(zhuǎn)錄組分析顯示，LICH處理使基因表達(dá)譜更接近于健康組（圖8A-E）。GO和KEGG富集分析表明，LICH主要影響炎癥調(diào)節(jié)和組織修復(fù)相關(guān)通路，如TNF、NF-κB、JAK-STAT、IL-17信號(hào)通路等（圖8F, G）。GSEA分析證實(shí)LICH抑制了DSS誘導(dǎo)的上述炎癥通路的過(guò)度激活（圖8H-K）。

圖8.轉(zhuǎn)錄組機(jī)制：（A）差異基因熱圖；（B）基因重疊分析；（C-E）火山圖；（F-G）GO/KEGG富集通路；（H-K）GSEA驗(yàn)證炎癥通路抑制

（8）代謝組學(xué)機(jī)制探討

代謝組學(xué)分析顯示LICH處理引起了獨(dú)特的代謝譜變化（圖9A-C）。與陽(yáng)性組相比，LICH組有多種代謝物發(fā)生顯著變化（圖9D-F）。關(guān)鍵代謝物如飛燕草素-3-葡萄糖苷和N-乙酰-L-谷氨酰胺的上調(diào)，以及谷胱甘肽代謝、HIF-1信號(hào)通路的富集，表明LICH增強(qiáng)了抗氧化和抗炎防御（圖9G, H, E）。醋酸鹽、丁酸鹽和D-果糖水平的增加，結(jié)合16S rRNA測(cè)序結(jié)果，提示菊粉被菌群降解后促進(jìn)了有益代謝物的產(chǎn)生（圖9K-M）。細(xì)胞外基質(zhì)成分（軟骨素、透明質(zhì)酸前體）的增加提示LICH可能促進(jìn)組織修復(fù)（圖9I, J）。

圖9.代謝組機(jī)制：（A）代謝物重疊分析；（B-C）PCA/PLS-DA模型；（D）差異代謝物；（E）通路富集；（F）VIP評(píng)分；（G-M）關(guān)鍵代謝物變化