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研究背景：

針對(duì)上述問(wèn)題，上海交通大學(xué)凌代舜教授、李方園研究員和北京航空航天大學(xué)田捷教授團(tuán)隊(duì)研究構(gòu)建活性氧（ROS）響應(yīng)的磁性納米有序組裝體，利用ROS切斷聚合物鏈觸發(fā)解聚，實(shí)現(xiàn)MPI信號(hào)“關(guān)-開(kāi)”轉(zhuǎn)換。該策略放大磁偶極相互作用，降低背景噪聲，顯著提升靈敏度與對(duì)比度。在APAP誘導(dǎo)的急性肝損傷小鼠模型中，僅0.05 mg Fe kg?1超低劑量即可在發(fā)病3小時(shí)內(nèi)清晰成像，較傳統(tǒng)MRI提前數(shù)小時(shí)發(fā)現(xiàn)病變；信號(hào)強(qiáng)度與肝內(nèi)ROS水平及病理?yè)p傷程度呈正相關(guān)，可用于動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)病情進(jìn)展并分級(jí)評(píng)估嚴(yán)重程度，為ROS相關(guān)疾病的超早期精準(zhǔn)診斷提供全新平臺(tái)。該文章于2025年4月14日以《Responsive Ordered Assembly of Magnetic Nanoparticles for ROS Activatable Magnetic Particle Imaging》為題發(fā)表于《Advanced Materials》（DOI：10.1002/adma.202413968）。

圖1 研究示意圖

（1）RMNA的設(shè)計(jì)與表征

合成的雙磁性核心/殼納米顆粒（BMCSs）通過(guò)聚合物配體（DTKP）包覆，形成反應(yīng)性納米顆粒（RMNAs）（圖2a）。透射電子顯微鏡（TEM）顯示合成的BMCSs的核心殼結(jié)構(gòu)，尺寸約為18 nm（圖2b）。能量色散X射線光譜（EDX）分析確認(rèn)了核心殼結(jié)構(gòu)（圖2c）。引入水后，BMCSs在四氫呋喃（THF）溶液中重新組裝，形成有序的粒子組裝（圖2d）。小角X射線散射（SAXS）分析顯示RMNAs和IrMNs的組裝結(jié)構(gòu)差異（圖2e）。RMNAs的2D散射圖案顯示多個(gè)明顯的衍射峰，確認(rèn)了良好的有序結(jié)構(gòu)（圖2f）。RMNAs的2D投影MPI圖像顯示出顯著低于IrMNs的MPI信號(hào)（圖2g）。與IrMNs相比，RMNAs在信號(hào)淬滅效果上表現(xiàn)更佳（圖2h）。TEM圖像顯示在過(guò)氧化氫處理后，RMNAs的直徑從約110 nm減少至37 nm（圖2i）。IrMNs的尺寸變化不顯著（圖2j）。RMNAs在不同pH和溶液環(huán)境下保持良好的膠體穩(wěn)定性（圖2k）。

圖2 RMNAs的設(shè)計(jì)與表征。（a）RMNA制備的示意圖；（b）透射電子顯微鏡（TEM）圖像；（c）HAADF-STEM及元素分布圖；（d）RMNAs和IrMNs的2D散射圖案；（e）RMNAs和IrMNs的單一SAXS模式示例；（f）RMNAs和IrMNs的MPI圖像；（g）有序與無(wú)序組裝的示意圖；（h）RMNAs在過(guò)氧化氫存在下的TEM圖像；（i）RMNAs在不同[H?O?]條件下的水動(dòng)力學(xué)尺寸分布

（2）ROS響應(yīng)性組裝/解組裝對(duì)RMNAs的MPI性能影響

該節(jié)展示了反應(yīng)性納米顆粒（RMNAs）在不同H?O?濃度下的組裝和解組裝對(duì)其磁共振成像（MPI）性能的影響。首先，隨著H?O?濃度的增加，RMNAs的MPI信號(hào)顯著增強(qiáng)，增幅達(dá)到3.98倍（圖3a）。此外，MPI信號(hào)與納米顆粒濃度之間存在良好的線性相關(guān)性（圖3b），表明納米顆粒濃度對(duì)信號(hào)強(qiáng)度的影響顯著（圖3c）。H?O?的存在導(dǎo)致RMNAs的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，進(jìn)一步影響其性能（圖3d）。研究還評(píng)估了RMNAs的磁化特性（圖3e），結(jié)果顯示與H?O?處理后的解組裝RMNAs相比，組裝狀態(tài)下的RMNAs表現(xiàn)出更高的飽和磁化率（圖3f）。磁滯回線特征分析表明RMNAs在不同組裝狀態(tài)下的磁化行為存在差異（圖3g）。此外，還對(duì)RMNAs的影響也被探討（圖3h），并總結(jié)了不同組裝狀態(tài)下磁性納米顆粒（MNPs）的磁化行為（圖3i）。

圖3 RMNA介導(dǎo)的MPI調(diào)節(jié)機(jī)制。（a）處理后RMNAs的MPI圖像；（b）MPI圖像的點(diǎn)擴(kuò)散函數(shù)；（c）在有無(wú)H?O?（100 μM）條件下RMNAs的MPI圖像；（d）RMNAs的MPI信號(hào)圖；（e）不同H?O?濃度處理后的MPI圖像及信號(hào)；（f）處理后RMNAs的磁滯回線；（g）動(dòng)態(tài)M-H曲線；（h）處理后RMNAs的點(diǎn)擴(kuò)散函數(shù)；（i）ROS觸發(fā)的自由構(gòu)建塊的MPI成像機(jī)制示意圖

（3）細(xì)胞外ROS成像與RMNA納米探針的生物安全性評(píng)估

在不同的對(duì)乙酰氨基酚（APAP）處理時(shí)間下，細(xì)胞內(nèi)的活性氧（ROS）水平發(fā)生了顯著變化，表明RMNAs在調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激方面的潛力（圖4a, b）。細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)表明，RMNAs在體外具有良好的生物相容性（圖4c)。在體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究中，RMNAs在注射后72小時(shí)內(nèi)在受損肝臟中表現(xiàn)出明顯的累積，提示其在靶向治療中的應(yīng)用潛力（圖4d和圖4e）。RMNAs對(duì)肝臟和腎臟功能的影響評(píng)估結(jié)果顯示，其未對(duì)主要器官造成明顯損傷，組織切片分析進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)（圖4f和圖4g）。

圖4 RMNAs的細(xì)胞外ROS成像能力及生物安全性。（a）LO2細(xì)胞與RMNAs共同培養(yǎng)2小時(shí)后的MPI圖像；（b）LO2細(xì)胞MPI信號(hào)的定量分析；（c）LO2細(xì)胞在不同濃度RMNAs處理后的細(xì)胞活力；（d）RMNAs和IrMNs在小鼠體內(nèi)注射后的血漿濃度時(shí)間曲線；（e）注射RMNAs前后小鼠組織中鐵的分布；（f）肝功能標(biāo)志物及腎功能標(biāo)志物的血液生化數(shù)據(jù)；（g）H&E染色顯示主要器官的形態(tài)

（4）基于MPI的RMNAs早期急性肝損傷診斷

RMNAs在ALI小鼠中的磁共振成像（MPI）信號(hào)逐漸增強(qiáng)，表明其在早期診斷中的潛力；相比之下，IrMNA + APAP組在120分鐘內(nèi)未出現(xiàn)顯著MRI信號(hào)變化（圖5a,5b）。離體肝組織成像結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了這些發(fā)現(xiàn)（圖5c）。注射RMNA或IrMNAs的ALI小鼠肝臟間未觀察到顯著的MRI信號(hào)差異（圖5d,5e）。實(shí)驗(yàn)中，ALI小鼠通過(guò)靜脈注射0.05 mg/kg?1 RMNA后，肝臟部位的MRI信號(hào)強(qiáng)度達(dá)到初始值的2.28倍，較正常小鼠提升27倍，實(shí)現(xiàn)了MRI信號(hào)的“開(kāi)關(guān)式”激活功能。該方法顯著降低了探針濃度波動(dòng)導(dǎo)致的信號(hào)干擾（圖5g，i)，注射相同劑量RMNA的小鼠肝臟未出現(xiàn)明顯MRI信號(hào)變化（圖5h，i)。綜合來(lái)看，表明RMNAs在檢測(cè)與活性氧水平異常相關(guān)的疾?。ㄈ缂毙苑螕p傷，圖5j)方面展現(xiàn)出優(yōu)異的體內(nèi)成像性能。

圖5 RMNAs在早期急性肝損傷（ALI）中的MPI監(jiān)測(cè)。（a）ALI小鼠的縱向MPI成像；（b）MPI信號(hào)的定量分析；（c）ALI小鼠不同器官的MPI信號(hào)變化；（d）ALI小鼠的Coronal T?加權(quán)MR圖像；（e）信噪比（SNR）的定量分析；（f）H&E染色顯示肝組織形態(tài)；（g）健康或ALI小鼠的MPI圖像；（h）健康或ALI小鼠冠狀T2加權(quán)磁共振成像；（i）靜脈注射RMNA后相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)化MPI/MRI信號(hào)強(qiáng)度；（j）使用RMNA早期診斷ALI的MPI示意圖

（5）體內(nèi)監(jiān)測(cè)急性肝損傷嚴(yán)重程度

通過(guò)給予不同劑量對(duì)乙酰氨基酚（APAP）（100、250和500 mg/kg?1）誘導(dǎo)不同嚴(yán)重程度的ALI模型。隨后對(duì)不同嚴(yán)重程度的ALI小鼠靜脈注射MRI進(jìn)行二維成像監(jiān)測(cè)，結(jié)果顯示，MRI信號(hào)增強(qiáng)程度與誘導(dǎo)ALI的APAP劑量呈正相關(guān)（圖6a，b)。離體肝組織中的過(guò)氧化氫水平與MRI信號(hào)呈正相關(guān)（圖6c)。此外，隨著ALI嚴(yán)重程度增加，肝組織局灶性壞死區(qū)域擴(kuò)大，常伴隨纖維組織增生（圖6d)。與對(duì)照組相比，各嚴(yán)重程度組的血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）和總膽紅素（TBil）水平均呈現(xiàn)持續(xù)上升趨勢(shì)（圖6e)。這些結(jié)果表明，RMNA在反映損傷病灶的ROS水平方面具有相當(dāng)大的潛力，從而指示了ALI的嚴(yán)重程度（圖6f)。

圖6.RMNA輔助的MPI監(jiān)測(cè)ALI小鼠病情嚴(yán)重程度。（a、b）長(zhǎng)期MPI成像；（c）RMNA的MPI信號(hào)與肝臟過(guò)氧化氫值的相關(guān)擬合曲線；（d）不同劑量APAP處理后肝組織H&E染色結(jié)果；（e）不同劑量APAP治療后輕度、中度及重度ALI小鼠的肝功能生化指標(biāo)；（f）MPI監(jiān)測(cè)ALI嚴(yán)重程度的示意圖