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口腔致病性細(xì)菌感染（如齲齒）引發(fā)的生物膜問(wèn)題是當(dāng)前公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)。變異鏈球菌（S. mutans）通過(guò)形成酸性、缺氧的生物膜微環(huán)境，不僅導(dǎo)致牙齒礦化組織的破壞，還對(duì)抗生素治療產(chǎn)生顯著耐藥性。目前臨床常用的高劑量抗生素和手術(shù)切除方法因滲透性不足及對(duì)健康組織的損傷而存在局限性?？梢?jiàn)光介導(dǎo)的光療（包括光熱療法和光動(dòng)力療法）因其微創(chuàng)、可控等優(yōu)勢(shì)受到關(guān)注，但傳統(tǒng)光療方法在溫控精確性、缺氧環(huán)境適應(yīng)性和藥物選擇性方面仍存在不足。因此，開(kāi)發(fā)一種結(jié)合光熱療法和光動(dòng)力療法的雙模光療藥物遞送系統(tǒng)，具有自調(diào)節(jié)機(jī)制并適應(yīng)生物膜微環(huán)境，將為徹底清除細(xì)菌生物膜提供新的治療思路，同時(shí)最大限度減少對(duì)健康組織的損傷。

針對(duì)口腔細(xì)菌生物膜感染治療面臨的抗生素耐藥性、治療損傷及光療局限性等問(wèn)題，南開(kāi)大學(xué)張新歌和郭東升團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種適應(yīng)性超分子納米制劑，由含氟烴鏈的胍基修飾杯狀芳烴（GC5AF₅）與四磺酸鋅酞菁（ZnPcS₄）構(gòu)成。該納米制劑（ZnPcS₄@GC5AF₅, GFZ）能夠在腺苷三磷酸（ATP）刺激下實(shí)現(xiàn)從光熱療法（PTT）到光動(dòng)力療法（PDT）的可控切換。研究表明，ZnPcS₄的預(yù)裝載導(dǎo)致光動(dòng)力效應(yīng)被抑制（關(guān)閉狀態(tài)），光熱活性增強(qiáng)（高狀態(tài)）；在光熱療法引發(fā)細(xì)菌膜破裂和ATP釋放后，ATP的競(jìng)爭(zhēng)包合觸發(fā)ZnPcS₄釋放，恢復(fù)光動(dòng)力活性（開(kāi)啟狀態(tài)）并降低光熱活性（低狀態(tài)）。此外，GC5AF₅的含氟烴鏈具備攜氧能力，進(jìn)一步提升了光動(dòng)力療法中單線態(tài)氧（¹O₂）的生成效率，加速生物膜的清除。通過(guò)集成GC5AF₅的識(shí)別、組裝及攜氧特性，該制劑實(shí)現(xiàn)了PTT與PDT的動(dòng)態(tài)切換，提高了治療的精準(zhǔn)性和效果，為難治性細(xì)菌生物膜感染提供了一種高效、低副作用的治療方案。相關(guān)研究在2024年9月24日以“A Supramolecular Nanoformulation with Adaptive Photothermal /Photodynamic Transformation for Preventing Dental Caries”為題發(fā)表于《ACS Nano》 （DOI：10.1021/acsnano.4c06051）上。

圖1.采用PTT和程序激活PDT來(lái)恢復(fù)口腔菌群并預(yù)防齲齒

（1）超分子納米載體及GFZ的設(shè)計(jì)與制備

研究人員設(shè)計(jì)了一種基于杯芳烴的適應(yīng)性納米制劑（GFZ），通過(guò)引入胍基修飾和氟碳鏈，構(gòu)建了具有強(qiáng)結(jié)合能力和氧氣攜帶功能的分子GC5AF5，并實(shí)現(xiàn)了與光敏劑ZnPcS₄和ATP的高效結(jié)合。GFZ通過(guò)自組裝形成穩(wěn)定的納米結(jié)構(gòu)，動(dòng)態(tài)光散射（DLS）結(jié)果顯示粒徑分布一致（約174 nm），如圖 2b 所示。加載光敏劑ZnPcS4后，雖然粒徑變化不顯著，但表面電位和紫外-可見(jiàn)吸收光譜的變化驗(yàn)證了ZnPcS4的成功加載（圖 2c 和 2d）。此外，GFZ在不同pH條件下表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性（圖 2e），透射電子顯微鏡（TEM）觀察到其粒徑約為130 nm的球形形貌（圖 2f）。含氟碳鏈顯著提升了GFZ的氧氣攜帶能力，氧氣溶解度測(cè)試表明GFZ溶液的氧氣含量比PBS高出25%（圖 2g），這有助于緩解生物膜的缺氧微環(huán)境。在ATP濃度梯度實(shí)驗(yàn)中，GFZ展現(xiàn)出良好的響應(yīng)性，在高濃度ATP（>100 μM）條件下，ZnPcS4釋放后熒光顯著恢復(fù)（圖 2j），而在低濃度ATP（10 nM）條件下無(wú)明顯變化，表明該系統(tǒng)能夠在感染部位高選擇性激活光動(dòng)力活性，從而實(shí)現(xiàn)治療模式的按需切換并增強(qiáng)治療效果。

圖2.GC5AF₅和 GFZ的合成與表征。 (a) GC5AF₅合成。(b) GC5AF₅和 GFZ的動(dòng)態(tài)光散射。 (c) GC5AF₅和 GFZ的 Zeta 電位圖。 (d) HEPES 緩沖液（10 μM，pH 7.4）中 GC5AF₅、ZnPcS₄和 GFZ的紫外可見(jiàn)吸收光譜。(e) 不同 pH 水平下 GFZ 的水動(dòng)力學(xué)尺寸隨時(shí)間的變化。(f) GFZ 的 TEM 圖像。 (g) PBS、GYZ 和 GFZ 的氧解離。(h) HEPES 緩沖液（10 mM，pH 7.4）中 fluorescein@GC5AF₅ (0.5/0.7 μM) 與 ZnPcS₄的競(jìng)爭(zhēng)熒光滴定符合 1:1 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合模型（λex = 512 nm）。 （i）基于 1:1 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合模型（λex = 512 nm），分析了使用熒光素@GC5AF₅ （0.5/0.7 μM）對(duì) HEPES 緩沖液（10 mM，pH 7.4）中的 ATP 進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性熒光滴定。（j）在添加 10 nM 和 100 μM 濃度的 ATP 后，在沒(méi)有和存在 GC5AF₅（2.0 μM）的情況下記錄了 ZnPcS₄ （2.0 μM）的熒光光譜

(2) GFZ的光熱和光動(dòng)力功效

本研究評(píng)估了GFZ的光熱和光動(dòng)力性能。光熱性能測(cè)試表明，不同濃度的GFZ溶液在660 nm激光照射下顯著升溫，100 μM GFZ溶液3分鐘內(nèi)升至約60 °C并保持穩(wěn)定，足以引發(fā)蛋白質(zhì)變性和細(xì)菌死亡（圖 3a 和圖3b），在五次光照開(kāi)關(guān)循環(huán)中表現(xiàn)出優(yōu)異的穩(wěn)定性（圖 3c）。GFZ的光熱轉(zhuǎn)換效率達(dá)到24.4%，是游離ZnPcS₄的3倍（圖 3d），歸因于杯芳烴的絡(luò)合誘導(dǎo)猝滅效應(yīng)。光動(dòng)力性能測(cè)試顯示，在ATP加入前，GFZ的光動(dòng)力活性幾乎完全被猝滅，而ATP置換后熒光強(qiáng)度顯著恢復(fù)，表明光動(dòng)力活性成功恢復(fù)（圖 3e）。此外，GFZ較對(duì)照組GYZ產(chǎn)生了更多的活性氧（ROS）（圖 3f），這得益于氟碳鏈的攜氧能力，顯著提升了光動(dòng)力療效。GFZ的工作原理如圖 3g 所示，在ATP競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合前，ZnPcS₄的激發(fā)單線態(tài)通過(guò)光誘導(dǎo)電子轉(zhuǎn)移回到基態(tài)，表現(xiàn)為熒光猝滅和增強(qiáng)的光熱效應(yīng)；在ATP加入后，ZnPcS₄被釋放，模式切換至光動(dòng)力療法（PDT），ZnPcS₄通過(guò)系統(tǒng)內(nèi)交叉（ISC）激發(fā)分子氧生成單線態(tài)氧（^1O₂），伴隨熒光恢復(fù)和少量熱效應(yīng)。此外，氟碳鏈的攜氧功能進(jìn)一步增強(qiáng)了ROS的生成。綜上，GFZ兼容PTT和PDT兩種模式，可按需切換并提升療效，為難治性生物膜感染的智能光療提供了有力工具。

圖3. GFZ 的受控光熱和光動(dòng)力活性。（a）偽彩色圖像和（b）不同 GFZ 濃度下隨照射時(shí)間的溫度變化。（c）六次激光照射期間 GFZ 的溫度曲線。（d）660 nm 下 GFZ 的光熱轉(zhuǎn)換效率。使用 2′,7'-二氯熒光素二乙酸酯法，PBS、GFZ (+，添加 ATP)、GYZ (+，添加 ATP) 和 GFZ (?，無(wú) ATP) 的 ROS 生成隨時(shí)間的變化：2′,7′-二氯二氫熒光素的熒光成像 (e) 和熒光強(qiáng)度 (f)。（g）GFZ 可增強(qiáng)光熱效應(yīng)和光動(dòng)力效應(yīng)的原理示意圖

(3) GC5AY 和 GC5AF₅對(duì)變形鏈球菌的體外抗粘附活性

本研究評(píng)估了GC5AY和GC5AF₅的細(xì)菌捕獲能力、抗黏附性能及穿透細(xì)菌細(xì)胞壁的能力。通過(guò)共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)和共聚焦激光掃描顯微鏡（CLSM）成像發(fā)現(xiàn)，PBS組中的細(xì)菌呈分散狀態(tài)，而GC5AY和GC5AF₅處理組形成了明顯的細(xì)菌聚集體，表明兩種納米載體對(duì)變異鏈球菌（S. mutans）具有良好的誘導(dǎo)聚集能力。在80分鐘內(nèi)，GC5AY和GC5AF₅的聚集率分別達(dá)到約98.1%和97.6%，且聚集效率隨樣品濃度增加而提高（圖 4a 和圖 4b）。在人類(lèi)牙齦成纖維細(xì)胞（HGF）模型中，GC5AF₅顯著減少了變異鏈球菌對(duì)宿主細(xì)胞的黏附，細(xì)菌黏附率降至8.8 ± 3.3%（圖 4c），CLSM圖像進(jìn)一步證實(shí)了GC5AF₅的抗黏附特性（圖 4d）。此外，F(xiàn)ITC標(biāo)記實(shí)驗(yàn)表明，GC5AF5能夠穿透細(xì)菌細(xì)胞壁并進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，細(xì)菌簇表現(xiàn)出強(qiáng)綠色熒光（圖 4e 和圖 4f）。三維共定位成像顯示，F(xiàn)ITC的熒光與細(xì)菌的藍(lán)色熒光重疊，進(jìn)一步證實(shí)了GC5AF₅在細(xì)菌內(nèi)部的分布。穿透能力可能與GC5AF₅中陽(yáng)離子胍基團(tuán)與細(xì)菌膜上負(fù)電荷磷酸基團(tuán)之間形成的多個(gè)鹽橋有關(guān)。綜上，GC5AY和GC5AF₅不僅具有優(yōu)異的細(xì)菌捕獲和抗黏附能力，還能穿透細(xì)菌細(xì)胞壁，為增強(qiáng)PDT療效提供了良好基礎(chǔ)。

圖4. GC5AF₅在細(xì)菌聚集、抗粘附和內(nèi)化方面的功效。GC5AY 和 GC5AF₅在不同 (a) 時(shí)間間隔和 (b) 濃度下對(duì)抗變形鏈球菌的聚集率，以 OD₆₀₀的百分比變化表示。 (c) 用 GC5AF₅處理后變形鏈球菌對(duì) HGF的殘留粘附。 (d) 用無(wú)菌 PBS 洗去未粘附的細(xì)菌后，用 DAPI 染色的 HGF 的 CLSM，感染了用 FITC 標(biāo)記的變形鏈球菌，有或沒(méi)有 GFZ。 (e、f) CLSM 圖像顯示細(xì)菌對(duì) FITC 標(biāo)記的 GC5AF₅的內(nèi)化

(4) GFZ的體外抗菌活性

本研究通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)菌落計(jì)數(shù)法和活/死染色實(shí)驗(yàn)評(píng)估了GFZ對(duì)變異鏈球菌（S. mutans）的光療抗菌活性。在無(wú)660 nm激光照射下，GC5AY、GC5AF₅、GFZ@ATP和GFZ（?）組的殺菌活性較弱，但在ATP處理后，GFZ組的殺菌效率顯著提高，表明ATP觸發(fā)ZnPcS₄釋放后激活了GC5AF₅的抗菌活性（圖 5a 和圖 5b）。在660 nm激光照射下，GYZ和GFZ組的殺菌率分別達(dá)到86.7%和99.9%，GFZ表現(xiàn)出更高的抗菌效率，這歸因于GC5AF₅的攜氧能力增強(qiáng)了PDT過(guò)程中單線態(tài)氧（^1O₂）的生成?；?死染色實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了GFZ的抗菌活性（圖 5c）。PBS組中細(xì)菌呈分散狀態(tài)，且大部分為綠色，表明細(xì)菌存活；而GFZ處理組中的細(xì)菌則形成聚集，隨著處理組從GC5AY、GC5AF₅到660 nm照射下的ZnPcS₄、GYZ和GFZ，黃色熒光信號(hào)（綠色和紅色疊加）逐漸增強(qiáng)，表明細(xì)胞損傷和死亡。這表明富含胍基的GC5AF₅通過(guò)多個(gè)鹽橋與細(xì)菌膜上的陰離子組分（如脂多糖和磷脂）快速結(jié)合，從而增強(qiáng)了光療的抗菌效果。掃描電子顯微鏡（SEM）觀察顯示，PBS組中的變異鏈球菌呈原始桿狀，表面光滑且結(jié)構(gòu)完整；而在660 nm激光照射下，GYZ和GFZ處理組的細(xì)菌表面出現(xiàn)明顯損傷和不規(guī)則孔洞，其中GFZ組幾乎完全殺滅了細(xì)菌（圖 5d）。這些結(jié)果表明，GC5AF₅通過(guò)提高ZnPcS₄周?chē)难鯘舛炔⒀娱L(zhǎng)ROS壽命，在體外顯著增強(qiáng)了光動(dòng)力抗菌活性。

圖5. 660 nm 照射下 GFZ 對(duì)變形鏈球菌的體外抗菌效果。（a）用 PBS、GC5AY、GC5AF₅ 、GFZ@ATP、GFZ（-，無(wú)光）、ZnPcS₄ 、GYZ 和 GFZ 組處理后的變形鏈球菌菌落的照片表示。（b）通過(guò)平板計(jì)數(shù)法定量分析暴露于不同處理后的變形鏈球菌存活率。（c）不同處理后記錄的具有 AO/EB 雙熒光染色的變形鏈球菌的 CLSM 圖像。（d）處理前后變形鏈球菌形態(tài)的 SEM 圖像

（5）增強(qiáng)生物膜滲透和體外抗生物膜評(píng)估

本研究評(píng)估了GFZ在抗細(xì)菌生物膜中的滲透能力和光療效果。GFZ在660 nm光照下激活光熱特性（圖 6a），引發(fā)細(xì)菌膜破裂和ATP釋放，觸發(fā)ZnPcS₄釋放，實(shí)現(xiàn)PTT和PDT的切換。標(biāo)記實(shí)驗(yàn)顯示，GFZ能在60分鐘內(nèi)完全穿透厚約16 μm的成熟生物膜（圖 6b），并通過(guò)緩解缺氧微環(huán)境顯著提高ROS生成和PDT療效（圖 6c）。熒光成像與結(jié)晶紫染色顯示，GFZ可有效減少生物膜質(zhì)量，清除率超過(guò)90%，明顯優(yōu)于GYZ組（圖 6d–6f）。在人類(lèi)離體牙模型中，GFZ組在660 nm光照下5分鐘的清除率達(dá)94%（圖 6g 和圖 6h），得益于ATP激活的ZnPcS₄釋放、攜氧能力及治療模式切換，展現(xiàn)出高效的抗生物膜潛力。

圖6. GFZ 穿透和清除生物膜。（a）ATP 響應(yīng)型 GFZ 示意圖。（b）CLSM 圖像展示了 20、40 和 60 分鐘處理后羅丹明 B@GC5AF₅在變形鏈球菌生物膜內(nèi)的深度依賴性滲透。（c）2′,7′-二氯二氫熒光素的熒光強(qiáng)度。（d）各種處理后殘留生物膜的活/死熒光染色圖像。（e）不同處理濃度下剩余變形鏈球菌生物膜的定量分析。（f）評(píng)估不同持續(xù)時(shí)間的 660 nm 激光照射下生物膜減少的情況。（g）去除孤立牙齒上變形鏈球菌生物膜的效果。（h）OD₅₉₀值用于評(píng)估不同樣品處理的生物膜根除效果

（6）體內(nèi)抑制齲齒

本研究在體內(nèi)評(píng)估了GFZ對(duì)防治齲齒的效果。建立的嚙齒動(dòng)物模型模擬了嚴(yán)重人類(lèi)齲齒的特征，變異鏈球菌（S. mutans）感染的大鼠幼崽被喂食高糖飲食，并接受GFZ及660 nm光照（1.0 W/cm2）處理（圖 7a）。紅外熱成像顯示，處理組口腔在5分鐘內(nèi)加熱至46°C，表明GFZ在體內(nèi)仍具有良好的光熱性能（圖 7b）。在21天治療期間，大鼠健康狀況良好，體重未見(jiàn)明顯差異（圖 7c）?？咕鷮?shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，GFZ可消滅99%的變異鏈球菌，顯著優(yōu)于GC5AY/GC5AF₅（33%）和GYZ（62%）（圖 7d 和圖 7e）。結(jié)晶紫染色結(jié)果顯示，GFZ處理后牙齒表面的齲致細(xì)菌生物膜幾乎完全被清除，成功阻止了齲齒的發(fā)展（圖 7f 和圖 7g）。

圖7. 局部 GFZ 對(duì)體內(nèi)S. mutans生物膜相關(guān)口腔疾病的治療效果。(a) 治療S. mutans生物膜感染大鼠幼崽的實(shí)驗(yàn)程序示意圖。 (b) 使用各種治療方法對(duì)S. mutans生物膜感染大鼠幼崽的光熱圖像。(c) 實(shí)驗(yàn)期間大鼠幼崽的體重。 (d) 不同治療組在第 24、28、38 和 49 天的 BHI 瓊脂平板上的細(xì)菌菌落照片。(e)治療后S. mutans生物膜感染糖尿病大鼠的剩余細(xì)菌變化。(f) 感染變形鏈球菌生物膜后的大鼠幼崽牙齒的代表性照片和相應(yīng)的結(jié)晶紫染色圖像。 (g) 通過(guò)結(jié)晶紫染色對(duì)剩余的生物膜進(jìn)行量化

通過(guò)Keyes評(píng)分和微型CT分析進(jìn)一步量化GFZ對(duì)齲齒的防治效果。結(jié)果表明，與其他組相比，GFZ組在釉質(zhì)及牙本質(zhì)損傷（E、Ds、Dm、Dx）評(píng)分上顯著降低，牙齒光滑面和溝裂處的齲病也顯著減少（圖 8a–8c）。微型CT圖像顯示，GFZ組牙釉質(zhì)脫礦程度最低，牙齒光滑面和溝裂處均保持完整；而其他組牙釉質(zhì)脫礦嚴(yán)重，部分達(dá)到牙髓腔（圖 8d）。綜上，GFZ通過(guò)消除致齲生物膜、抑制牙釉質(zhì)脫礦及阻止齲病發(fā)展，展現(xiàn)出卓越的體內(nèi)防齲潛力，為齲齒治療提供了一種高效策略。

圖8. 使用 Keyes 評(píng)分和微型 CT 分析評(píng)估防齲治療效果。（a）齲病病變的代表性圖像。（b）從光滑表面記錄的齲齒評(píng)分。（c）從齦溝表面記錄的齲齒評(píng)分。齲齒評(píng)分是根據(jù) Larson 修改的 Keyes 評(píng)分系統(tǒng)記錄的。（d）活體上頜磨牙的微型 CT 圖像

（7）對(duì)體內(nèi)口腔微生物群的影響

本研究評(píng)估了GFZ對(duì)口腔微生物多樣性和組織毒性的影響。微生物組測(cè)序顯示，各治療組的口腔微生物組成無(wú)顯著差異，Shannon指數(shù)（多樣性）和Chao指數(shù)（豐富度）分析表明GFZ組與對(duì)照組在微生物多樣性方面無(wú)明顯差異（圖 9a–9c）。ASV水平的聚類(lèi)分析顯示，GFZ組和PBS組的微生物群結(jié)構(gòu)相似（圖 9d）。值得注意的是，GFZ組中與致齲相關(guān)的鏈球菌屬（Streptococcus）豐度顯著降低，表明GFZ可能通過(guò)減少酸性環(huán)境來(lái)抑制齲齒的發(fā)展（圖 9e）。Bray-Curtis距離主成分分析（PCA）進(jìn)一步證實(shí)了各組微生物群結(jié)構(gòu)無(wú)顯著變化（圖 9f）。蘇木精-伊紅（H&E）染色結(jié)果表明，GFZ對(duì)牙齦和腭組織無(wú)明顯毒性，未出現(xiàn)增生、炎癥或壞死跡象（圖 9g）。綜上，GFZ能夠有效抑制口腔疾病進(jìn)展，同時(shí)保持口腔微生物生態(tài)平衡和組織完整性，為安全、高效的口腔疾病治療提供了潛在的解決方案。

圖9. 局部應(yīng)用對(duì) 21 天治療后口腔微生物群和軟組織的影響進(jìn)行評(píng)估。（a）按治療組分類(lèi)的所有樣本中鑒定出的關(guān)鍵細(xì)菌屬的熱圖表示。（b）Shannon 多樣性指數(shù)和（c）OTU 級(jí)別的 Chao 豐富度指數(shù)，比較微生物多樣性。（d）各組間豐富度和多樣性沒(méi)有顯著差異。（e）不同樣本組中物種級(jí)別分類(lèi)群的相對(duì)豐度。（f）加權(quán) UniFrac PCA，表示每組的 β 多樣性；分析顯示，GFZ 組在樣本之間具有相似的組成。（g）接受不同治療組治療的動(dòng)物牙齦和腭組織的組織病理學(xué)

小結(jié)：

該研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種強(qiáng)大的超分子納米制劑，可以自適應(yīng)地增強(qiáng)不同光療模式的治療效果，并根據(jù)ATP反應(yīng)智能地切換治療模式。得益于杯芳烴支架的絡(luò)合誘導(dǎo)猝滅和氟碳鏈的攜氧能力，GC5AF₅作為大環(huán)載體，可以適應(yīng)PTT和PDT。此外，我們通過(guò)高效識(shí)別細(xì)菌破裂后釋放的ATP，實(shí)現(xiàn)了從PTT到PDT的按需轉(zhuǎn)換。在避免局部高溫的同時(shí)產(chǎn)生大量的ROS，不僅實(shí)現(xiàn)了對(duì)病原菌生物膜的精準(zhǔn)消滅，而且還最大限度地減少了對(duì)正常組織的損傷。此外，由于帶正電的胍基和疏水性氟碳鏈的修飾，GC5AF₅還可以破壞細(xì)胞膜的完整性，表現(xiàn)出一定的抗菌能力。因此，GC5AF₅既是一種強(qiáng)大的載體，又具有治療活性，充分體現(xiàn)了其多功能整合特性。大環(huán)化合物易于修飾、良好的識(shí)別和組裝性能使其成為多功能整合的優(yōu)質(zhì)平臺(tái)，在抗菌膜等復(fù)雜疾病的聯(lián)合治療中具有巨大的潛力。